王艳丽

中国科学院生物物理研究所

王艳丽研究员自2010年10月从美国斯隆-凯瑟琳癌症研究中心任高级研究员回国以来,在中国科学院生物物理研究所组建自己的实验室,主要从事非编码RNA的结构与功能研究,研究工作揭示了小RNA介导抗病毒以及小RNA介导的基因沉默的作用机理,尤其是在CRISPR/Cas系统抗病毒的作用机理方便更是取得了卓越的研究成果。研究工作对非编码RNA作用机理的揭示起到极大的促进作用,同时让本研究组的研究水平位于国际前沿,获得国内外同行的高度认可。目前已发表论文20余篇,引用次数1200余次;获得国家杰出青年、优秀青年基金等国家自然科学基金和科技部等多项支持。王艳丽研究员成功入选了第二批HHMI国际青年基金、获得了谈家桢生命科学创新奖、中青年领军人才、青年女科学家奖等多种荣誉。

演讲报告题目摘要:
Cas13a 切割RNA的分子机制

CRISPR/Cas系统是原核生物抗免疫防御系统,是近年来发现的由小分子RNA介导的免疫系统。CRISPR-Cas系统分为两大类,Cas13a是第二大类VI型系统中的效应蛋白,亦称C2c2,具有RNA介导的RNA酶切活性,是目前第二大类CRISPR-Cas系统发现的唯一能够降解RNA的蛋白,在RNA技术中具有潜在的应用价值,对开发研究RNA工具,扩展CRISPR系统在基因编辑方面的运用具有重大价值。
为了研究Cas13a如何被激活来切割RNA,我们解析了与crRNA及其靶RNA结合的Leptotrichia buccalis(Lbu)Cas13a的晶体结构,以及LbuCas13a-crRNA复合物的cryo-EM结构。研究结果揭示了crRNA-靶RNA双链体结合在核酸酶(NUC)叶片的带正电的中心通道中,并且Cas13a蛋白和crRNA在靶RNA结合后发生显着的构象变化。指导目标RNA双链体形成触发HEPN1结构域向HEPN2结构域移动,激活Cas13a蛋白的HEPN催化位点,其随后以非特异性方式裂解单链靶标和旁系RNA。研究结果证实target RNA的结合导致LbuCas13a的两个HEPN结构域发生构象变化,从而激发LbuCas13a非特异性地切割任意单链RNA的酶切活性,该成果为研究Cas13a发挥RNA酶活性的分子机制提供了重要的结构生物学基础。该研究的发现为CRISPR-Cas13a系统的进一步开发提供了可靠的结构基础,对深入理解细菌抵御病毒入侵的分子机制提供了强有力的证据,并将对病毒引起的疾病的预防、检测、控制与治疗产生重大意义,特别是基于Cas13a高效的RNA酶切活性,对其应用于各类重大疾病的快速检测具有十分广阔的前景。 。

研究方向:

CRISPR/Cas系统是原核生物抗免疫防御系统,是近年来发现的由小分子RNA介导的免疫系统。CRISPR/Cas广泛存在于原核生物中的一种由crRNA介导干扰系统,分为2大类。每一类包含不同的类型,其中,1类分为I型、III型、IV型;2类分为II型、V型、VI型。Ⅰ型CRISPR系统的crRNA加工成熟后,与多个Cas蛋白结合形成cascade 复合物,通过crRNA序列特异性地识别,并招募 Cas3蛋白对外源入侵核酸序列剪切。王艳丽课题组研究CRISPR 抗病毒机理,揭示了CRISPR系统获取新间隔序列的分子机理(Cell,2015);解析了Cascade复合物结构,揭示crRNA的产生及干扰外源入侵核酸的机制(Nature, 2014);成功解析了AcrF3及蛋白复合物的结构,揭示了病毒对抗细菌CRISPR 分子机制(Cell Research,2016),对病毒与宿主共同进化在分子层面提供了新的见解;并解析了Cas13a多种状态下的结构,阐明了其分子机理(Cell, 2017a;Cell, 2017b),解析了第二大类CRISPR系统中的C2C1的作用机制(Molecular cell , 2017),上述成果为在工业、医药方面的应用以及作为基因组编辑工具等方面提供了重要的理论依据,同时也使该课题组在CRISPR研究方面处于世界领先地位。

学习和工作经历:

2015-03~至今,中国科学院大学,教授
2011-04~至今, 中国科学院生物物理研究所, 研究员
2006-09~2011-02,memorial Sloan-kettering Cancer Center, Senior Research Scientist
2006-02~2006-08,美国佐治亚大学, 访问学者
2005-03~2006-02,中国科学院生物物理研究所, 助理研究员
1999-08~2001-09,安徽安科生物技术公司, 研究实习员
2002-02--2005-01,中国科技大学 ,博士
1996-09--1999-07,中国农业科学院,硕士学位
1992-09--1996-07,武汉大学,学士学位

近期发表论文:

1. Gang Sheng; Tasos Gogakos; Jiuyu Wang; Hongtu Zhao; Artem Serganov; Stefan Juranek; Thomas Tuschl; Dinshaw J. Patel; Yanli Wang*. Structure/cleavage-based insights into helical perturbations at bulge sites within T. thermophilus Argonaute silencing complexes. Nucleic Acids Res, 2017, 45(15):9149-9163.
2. Liang Liu; Xueyan Li; Jun Ma3; Zongqiang Li; Lilan You; Jiuyu Wang; Min Wang; Xinzheng Zhang; Yanli Wang*. The Molecular Architecture for RNA-Guided RNA Cleavage by Cas13a, Cell, 2017. 170(4):714-726.
3. Liang Liu; Peng Chen; Min Wang; Xueyan Li; Jiuyu Wang; Maolu Li;Yanli Wang *. C2c1-sgRNA Complex Structure Reveals RNA-guided DNA Cleavage Mechanism, Molecular Cell, 2017, 65(2):310-322.
4. Swarts D, Szczepaniak M, Sheng G, Chandradoss S, Zhu Y, Timmers E, Zhang Y, ZhaoH, Lou J, Wang Y*, Joo C*and Oost J*. Autonomous Generation and Loading of DNA Guides by Bacterial Argonaute,Molecular Cell, 2017, 65(6):985-998.
5. Liang Liu; Xueyan Li; Jiuyu Wang; Min Wang; Peng Chen; Maolu Yin; Jiazhi Li; Gang Sheng; Yanli Wang*. Two Distant Catalytic Sites Are Responsible for C2c2 RNase Activities,Cell, 2017,168(1-2):121-134.